Основан на месте мансийского поселения Неромкарр в 1598 как острог (назван городом) в связи с открытием Бабиновской дороги - нового пути в Сибирь по р. Тура. Название по р. Тура, определение верхо- указывает на положение этого города относительно города Туринск, возникшего почти одновременно с ним, но ниже по течению Туры.
До второй половины 18 в. важный транзитный пункт в торговле Европейской России с Сибирью. С 1601 в Верхотурье действовала таможня, проезд в Сибирь другим путём был воспрещён. Был сильно опустошён пожарами 1674 и 1738. Развитие города замедлилось с отменой таможни и закрытие в 1763 Верхотурского тракта.
В 1708 город в составе Сибирской губернии, с 1764 в Тобольской, с 1781 - Пермского наместничества (после - губернии). В Верхотурье развивались промыслы: бочарный, хмелевой, кожевенный, охотничий.
В конце 19 - начале 20 вв. крупный религиозный центр, здесь в Никольском мужском монастыре (основан в 1604, ныне действующий) находились мощи Св. Симеона Праведного (верхотурский чудотворец), к которым стекалось множество российских паломников.
С 1926 сельское поселение. Вторично город с 1947.
