Известен с 1524 как село Весь Егонская Городецкого стана Бежецкого Верха. Весь Егонская - "весь на реке Егне", где весь древнерусское "деревня, селение". Позже селение Весьегонское.
До 1764 село принадлежало московскому Симонову монастырю, было крупным торговым и промысловым центром. В 16 в. село славилось ярмарками. Продавались воск, хмель, мёд, соль, рыба, икра, сукно, меха и др.
В 1610-14 село значительно пострадало от набегов польско-литовских войск. В 18 в. перешло в ведение государства.
В 1776 село Весьегонское стало город Весьегонск. В 18 - 19 вв. были восстановлены ярмарки, экономическое положение города улучшилось. Крещенская и Богоявленская ежегодные ярмарки стояли в ряду самых значительных ярмарок Российской Империи. С 1803 заштатный город Тверской губернии. В конце 19 в. в связи с упадком Тихвинской водной системы утратил значение торгово-транзитного пункта из Астрахани в Санкт-Петербург.
В 1939 при строительстве Рыбинского гидроузла частично оказался в зоне затопления (перенесён на пол-километра от старого города). Незатопленная часть Весьегонска стала рабочим посёлком. С 1953 вновь город.
